產品注冊過程中臨床試驗相關幾點問題答疑

1.開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，是否可選擇相似產品作為對照產品？

答：開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，可綜合考慮產品設計特征、臨床試驗前研究結果、風險受益分析、臨床試驗目的、臨床試驗評價指標和隨訪時間等因素，考慮選擇療效和安全性已得到公認、適用范圍與試驗器械相同、臨床試驗設定的評價指標與試驗器械具有可比性的已上市相似產品作為對照產品。

2.已有境外醫療器械臨床試驗數據的產品，如境內也有已發布的相應產品的臨床試驗指導原則，此時產品境外臨床試驗數據是否必須完全滿足境內相應指導原則要求？

答：境外進行的臨床試驗可能符合試驗開展所在國家（地區）的技術審評要求，但不一定完全符合我國相關審評要求。例如進行臨床試驗設計時，有些國家僅要求臨床試驗能夠得出器械性能達到某一觀察終點的結論。但在我國申報注冊時，可能要求該器械性能達到多個觀察終點才可確認其有效性，且醫療器械的安全性有適當的證據支持。

若國家藥品監督管理局發布特定醫療器械的技術審評指導原則中含有對其臨床試驗的相關要求，該器械境外臨床試驗應考慮有關要求，存在不一致時，應提供充分、合理的理由和依據。

3.接受境外醫療器械臨床試驗數據時，是否境外臨床試驗數據中一定需要包括華人試驗數據？

答：接受境外醫療器械臨床試驗數據時，境外臨床試驗數據中不一定需要包括華人試驗數據。

根據《接受醫療器械境外臨床試驗數據指導原則》，可能對臨床試驗結果產生影響的因素不僅限于人種差異，需根據產品特性綜合考慮受試人群差異、臨床試驗條件差異等的影響。雖然已知這些因素客觀存在并會對臨床試驗產生一定的影響，但對各因素影響程度的判定還應結合擬申報器械的特性、臨床試驗目的等進行。

根據醫療器械發展現狀、臨床使用經驗、以及對相關疾病和診療方法的認知，能夠對大部分醫療器械的臨床試驗數據所產生的影響判定出不具有實際臨床意義時，可不要求逐一證明。

能夠確定某些因素對臨床試驗數據產生有臨床意義的影響時，或難以判定某些因素對臨床試驗數據是否產生有臨床意義的影響時，申請人應闡明降低或消除各項差異影響所采用的方法，如可根據需要考慮進行對受試人群進行亞組設計，或對已有的臨床試驗數據進行亞組分析。

4.列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》的醫療器械是否必須在境內開展臨床試驗？

答：根據《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》的醫療器械，可以根據本指導原則提交境外臨床試驗數據。在遵循倫理原則、依法原則和科學原則的基礎上，境外臨床試驗數據如符合我國注冊相關技術要求，數據科學、完整、充分，可不在境內開展臨床試驗。

5.《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》中的產品是否可以用境外臨床試驗資料進行申報？臨床試驗是否還需在中國境內進行審批？

答：根據2018年1月發布的《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》（下稱《目錄》）的醫療器械，亦可按照上述指導原則要求用境外臨床試驗數據進行申報。對于產品境外臨床試驗資料不符合相應要求，仍需在中國境內進行臨床試驗的《目錄》中產品，臨床試驗仍需審批后方能開展。

6.若注冊產品中包括A和B兩個型號，申辦者是否可選擇典型型號A型號開展臨床試驗？

答：可以選取典型型號A開展臨床試驗，對于未開展臨床試驗的型號B,應詳述B型號與A型號的相同性和差異性，評價差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響。

7.醫療器械臨床試驗質量管理相關問題解讀

答：對于在兩個臨床試驗機構開展的醫療器械臨床試驗，若其臨床試驗設計符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》中多中心臨床試驗的相關要求，應當明確一個臨床試驗機構作為牽頭單位，并按照同一試驗方案同期開展臨床試驗，以確保在臨床試驗方案執行、試驗用醫療器械使用方面的一致性。上述臨床試驗的統計分析原則和方法可參照多中心臨床試驗的要求進行。由牽頭單位組織匯總兩個臨床試驗機構試驗小結，形成臨床試驗報告，加蓋兩個臨床試驗機構印章。

8.醫療器械臨床試驗若采用平行對照設計，對照產品的選擇原則是什么？

答：對于治療類產品，選擇陽性對照時，優先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類產品。如因合理理由不能采用已上市同類產品，可選用盡可能相似的產品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法。

標準治療方法包括多種情形，其中包括藥物治療等。在試驗器械尚無相同或相似的已上市產品或相應的標準治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應，試驗設計需考慮安慰對照。此時，尚需綜合考慮倫理學因素。若已上市產品的療效尚未得到臨床公認，試驗設計可根據具體情形，考慮標準治療方法對照或安慰對照，申請人需充分論證對照的選取理由。

9.單組目標值醫療器械臨床試驗設計中，目標值的定義和構建原則是什么?

答：與目標值比較的單組設計需事先指定主要評價指標有臨床意義的目標值，通過考察單組臨床試驗主要評價指標的結果是否在指定的目標值范圍內，從而評價試驗器械有效性/安全性。由于沒有設置對照組，單組目標值設計的臨床試驗無法確證試驗器械的優效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達到專業領域內公認的最低標準。

目標值是專業領域內公認的某類醫療器械的有效性/安全性評價指標所應達到的最低標準，包括客觀性能標準（Objective performance criteria，OPC）和性能目標（Performance goal，PG）兩種。目標值通常為二分類（如有效/無效）指標，也可為定量指標，包括靶值和單側置信區間界限（通常為97.5%單側置信區間界限）。對臨床試驗結果進行統計分析時，需計算主要評價指標的點估計值和單側置信區間界限值，并將其與目標值進行比較。

目標值的構建通常需要全面收集具有一定質量水平及相當數量病例的臨床研究數據，并進行科學分析（如Meta分析）。隨著器械技術和臨床技能的提高，OPC可能發生改變，需要對臨床數據重新進行分析以確認。

10.醫療器械臨床試驗中的樣本量如何確定？

答：試驗樣本量以試驗的主要評價指標來確定。需在臨床試驗方案中說明確定樣本量的相關要素和樣本量的具體計算方法。

確定樣本量的相關要素包括臨床試驗的設計類型和比較類型、主要評價指標的類型和定義、主要評價指標有臨床實際意義的界值δ（如適用）、主要評價指標的相關參數（如預期有效率、均值、標準差等）、Ⅰ類錯誤率α和Ⅱ類錯誤率β以及預期的受試者脫落比例等。

主要評價指標的相關參數依據已公開發表的資料或探索性試驗的結果來估算，需要在臨床試驗方案中明確這些估計值的來源依據。如主動脈覆膜支架的非劣效試驗設計，一般建議α取雙側0.05，β不大于0.20。

具體可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。對于相關指導原則中對于樣本量有明確規定的醫療器械，還需考慮按照指導原則中的相應要求。

11.對于某一醫療器械產品，其適用范圍的文字描述同《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》中不同，是否允許？當該產品具有均屬于《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》的多種適用范圍，在產品注冊時應如何提供臨床評價資料？

答：1. 可在保證與《目錄》所述適用范圍實質等同的前提下，對申報產品適用范圍的文字表述做略微調整。

2. 對于具有多種的適用范圍的產品，申請人應對申報產品的適用范圍與《目錄》內容及《目錄》中已獲準境內注冊且具有相應適用范圍的產品進行比對，并提供支持性資料證明差異不對產品的安全性、有效性產生不利影響。

12.有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”？

答：包括在該目錄內，但注意豁免情況不包括以下4種情況：

（1）適應癥宣稱可以促進上皮化、引導組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產品；

（2）宣稱可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創面、壞死組織較多的創面、發生創面膿毒癥的患者等情況的產品；

（3）含有活性成分的產品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

（4）其他新型產品。

13.對于外周血管內支架產品，開展臨床試驗時，主要終點方面有何建議？

答：對于外周血管內支架產品，目前臨床試驗采用的主要研究終點一般建議為12個月的靶血管通暢率。

14.第三類高風險醫療器械臨床試驗審批申請獲批準后，申請人是否可以認為臨床試驗方案同時也獲得批準確認，其可以按提交的臨床試驗方案開展臨床試驗？

答：第三類高風險醫療器械臨床試驗審批的定位是依申請做出是否同意開展臨床試驗的決定，目的是保障受試者權益，審查重點是產品的臨床前研究、臨床受益與風險分析。

臨床方案的設計可能會影響到臨床試驗給受試者帶來的風險和受益，因此臨床試驗方案是臨床試驗審批申請的審核內容之一。但是，臨床試驗審批程序并不對申請人提交的臨床試驗方案進行最終確認。

申請人可以參考醫療器械臨床試驗審批以及注冊申報過程中與審評審批人員的溝通交流情況，按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》要求對臨床試驗方案進行修訂完善，技術審評機構也會在后續的審評審批過程中對產品的安全性、有效性進行綜合評價。