如何進行防治罕見病醫療器械產品的注冊申報

罕見病是指那些發病率極低的疾病。罕見疾病又稱“孤兒病”，根據世界衛生組織（WHO）的定義，罕見病為患病人數占總人口的0.65‰～1‰的疾病。罕見病發病的確切病因不明，多為先天性疾病。由于罕見疾病的發生幾率很低，它們所能獲得的研究資源非常有限，因此，目前防治罕見病的藥品及醫療器械類產品十分有限。

防治罕見病醫療器械作為特殊的醫療器械，國家藥監局也出臺了和罕見病診治相關的醫療器械法規和指導原則。為了加速防治罕見病類醫療器械注冊管理，進一步提高注冊審查質量，鼓勵用于罕見病防治醫療器械研發。2018年10月22日，為了貫徹落實辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），國家藥品監督管理局組織制定了《國家藥品監督管理局關于發布用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則的通告》（2018年第101號）。

1、常見罕見病和防治罕見病醫療器械有哪些？

目前較為常見的白化病、肢端肥大癥、特發性肺動脈高壓病、苯酮尿癥、線粒體病等。國家衛生健康委員會、科學技術部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局5個部門在2018年5月22聯合公布的第一批共121種罕見病目錄（具體信息見附錄）。目前國內針對罕見病防治的醫療器械主要是診斷罕見病相關蛋白的檢測如水通道蛋白4抗體測定試劑盒（酶聯免疫法）以及檢測罕見病基因的基因測序儀等。

2、罕見病防治醫療器械注冊要求

2017年1月1日起，國家藥監總局正式實施《醫療器械優先審批程序》，防治罕見病類醫療器械注冊可進入優先審批程序，并應提供以下相應資料：

1、該產品適應證的發病率數據及相關支持性資料；

2、證明該適應證屬于罕見病的支持性資料；

3、該適應證的臨床治療現狀綜述；

4、該產品較現有產品或治療手段具有明顯臨床優勢說明及相關支持性資料。

對確定予以優先審批的項目，國家食品藥品監督管理總局將全環節加快審評審批效率，優先進行技術審評，優先安排醫療器械注冊質量管理體系核查，優先進行行政審批，縮短產品上市時間，保證相應成果和產品能夠盡快應用于臨床使用。

3、臨床前試驗

罕見病類醫療器械需進行臨床前試驗來驗證其有效性，充分評估其風險范圍。臨床前試驗應遵循以下幾個原則：

（一）針對申報產品所防治的罕見病提供詳細的研究背景資料，包括疾病的發病原因、臨床癥狀、流行病學特征及該罕見病相關診斷及有效的治療方法，明確現現有方法臨床應用的優缺點。該研究資料可以是申請人的科學研究結果或相關文獻資料的總結。

（二）充分闡述申報產品的作用機理，明確申報產品使用時潛在的風險，并進行充分的臨床前評估，產品臨床前研究應能夠確認產品風險在可接受范圍內。

（三）提供申報產品詳細的研究資料，在產品性能研究過程中建議采用模擬試驗，以驗證產品在模擬條件下使用的性能，同時論證模擬參數的合理性。如有必要應開展相應的細胞試驗及動物試驗。產品研究資料應能夠證明產品的可能有效性。

（四）提供申報產品與現有的診斷及治療方法（如有）和已上市同類產品（如有）充分的比較研究資料，并明確申報產品優勢與患者受益情況。

4、罕見病防治用醫療器械臨床要求有哪些?

4.1、罕見病醫療器械需要進行臨床試驗的情況

用于罕見病防治的醫療器械，如其臨床前研究不能證明該產品臨床應用患者受益顯著大于風險，應進行臨床試驗。

4.2、臨床試驗要求

（一）用于治療罕見病的醫療器械

針對目前尚無有效治療手段的罕見病，申報產品在臨床試驗中應明確治療效果的判定標準及制定依據；針對目前已有有效治療手段的罕見病，申報產品在臨床試驗過程中可采用與已有治療手段的對比研究，已有治療手段的有效性和患者風險受益比可匯總自臨床歷史研究數據。

（二）用于診斷罕見病的醫療器械

用于罕見病診斷或輔助診斷的產品，臨床試驗主要評價指標為臨床靈敏度、臨床特異性等，臨床試驗中選擇對比方法可為該疾病公認的診斷標準或已上市的同類產品，必要時應對診斷結果進行跟蹤隨訪。用于罕見病篩查的產品，應依據產品設定合理的臨床評價指標。臨床試驗中用于確認篩查結果的方法應為臨床公認診斷標準。如有必要，篩查結果應有跟蹤隨訪或其他方法確認。

5、免于進行臨床試驗的防治罕見病醫療器械

5.1、免于臨床試驗基本原則

（一）針對用于罕見病治療的醫療器械，其臨床前經過充分的研究或有其他證據能夠確定患者使用該器械受益顯著大于風險的，企業在與技術審評部門進行溝通的前提下，根據技術審評部門的意見，可免于進行臨床試驗。

（二）針對已有同類產品上市的醫療器械（不含體外診斷試劑），可采用同品種比對的方式對其臨床應用的安全有效進行評價；針對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑產品，可采用同品種比對方式對其臨床樣本檢測性能進行確認。上述評價過程所選擇的同品種產品的安全有效性已得到充分驗證。

（三）針對境外已上市的用于罕見病防治的醫療器械，其境外臨床試驗數據如滿足《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，可在注冊時作為臨床試驗資料申報，如技術審評過程中審評部門認為產品上市前無需再補充境內臨床試驗的，可免于臨床試驗。

5.2、免于臨床試驗的流程

附錄第一批罕見病目錄

序號	中文名稱	英文名稱
1	21-羥化酶缺乏癥	21-Hydroxylase Deficiency
2	白化病	Albinism
3	Alport綜合征	Alport Syndrome
4	肌萎縮側索硬化	Amyotrophic Lateral Sclerosis
5	Angelman氏癥候群（天使綜合征）	Angelman Syndrome
6	精氨酸酶缺乏癥	Arginase Deficiency
7	熱納綜合征（窒息性胸腔失養癥）	Asphyxiating Thoracic Dystrophy (Jeune Syndrome)
8	非典型溶血性尿毒癥	Atypical Hemolytic Uremic Syndrome
9	自身免疫性腦炎	Autoimmune Encephalitis
10	自身免疫性垂體炎	Autoimmune Hypophysitis
11	自身免疫性胰島素受體病	Autoimmune Insulin Receptopathy (Type B insulin resistance)
12	β-酮硫解酶缺乏癥	Beta-ketothiolase Deficiency
13	生物素酶缺乏癥	Biotinidase Deficiency
14	心臟離子通道病	Cardic Ion Channelopathies
15	原發性肉堿缺乏癥	Carnitine Deficiency
16	Castleman病	Castleman Disease
17	腓骨肌萎縮癥	Charcot-Marie-Tooth Disease
18	瓜氨酸血癥	Citrullinemia
19	先天性腎上腺發育不良	Congenital Adrenal Hypoplasia
20	先天性高胰島素性低血糖血癥	Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia
21	先天性肌無力綜合征	Congenital Myasthenic Syndrome
22	先天性肌強直（非營養不良性肌強直綜合征）	Congenital Myotonia Syndrome (Non-Dystrophic Myotonia, NDM)
23	先天性脊柱側彎	Congenital Scoliosis
24	冠狀動脈擴張病	Coronary Artery Ectasia
25	先天性純紅細胞再生障礙性貧血	Diamond-Blackfan Anemia
26	Erdheim-Chester病	Erdheim-Chester Disease
27	法布雷病	Fabry Disease
28	家族性地中海熱	Familial Mediterranean Fever
29	范可尼貧血	Fanconi Anemia
30	半乳糖血癥	Galactosemia
31	戈謝病	Gaucher’s Disease
32	全身型重癥肌無力	Generalized Myasthenia Gravis
33	Gitelman綜合征	Gitelman Syndrome
34	戊二酸血癥I型	Glutaric Acidemia Type I
35	糖原累積病（I型、Ⅱ型）	Glycogen Storage Disease (Type I、II）
36	血友病	Hemophilia
37	肝豆狀核變性	Hepatolenticular Degeneration(Wilson Disease)
38	遺傳性血管性水腫	Hereditary Angioedema (HAE)
39	遺傳性大皰性表皮松解癥	Hereditary Epidermolysis Bullosa
40	遺傳性果糖不耐受癥	Hereditary Fructose Intolerance
41	遺傳性低鎂血癥	Hereditary Hypomagnesemia
42	遺傳性多發腦梗死性癡呆	Hereditary Multi-infarct Dementia (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, CADASIL)
43	遺傳性痙攣性截癱	Hereditary Spastic Paraplegia
44	全羧化酶合成酶缺乏癥	Holocarboxylase Synthetase Deficiency
45	同型半胱氨酸血癥	Homocysteinemia
46	純合子家族性高膽固醇血癥	Homozygous Hypercholesterolemia
47	亨廷頓舞蹈病	Huntington Disease
48	HHH綜合征	Hyperornithinaemia-Hyperammonaemia-Homocitrullinuria Syndrome
49	高苯丙氨酸血癥	Hyperphenylalaninemia
50	低堿性磷酸酶血癥	Hypophosphatasia
51	低磷性佝僂病	Hypophosphatemic Rickets
52	特發性心肌病	Idiopathic Cardiomyopathy
53	特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥	Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism
54	特發性肺動脈高壓	Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension
55	特發性肺纖維化	Idiopathic Pulmonary Fibrosis
56	IgG4相關性疾病	IgG4 related Disease
57	先天性膽汁酸合成障礙	Inborn Errors of Bile Acid Synthesis
58	異戊酸血癥	Isovaleric Acidemia
59	卡爾曼綜合征	Kallmann Syndrome
60	朗格漢斯組織細胞增生癥	Langerhans Cell Histiocytosis
61	萊倫氏綜合征	Laron Syndrome
62	Leber遺傳性視神經病變	Leber Hereditary Optic Neuropathy
63	長鏈3-羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥	Long Chain 3-hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
64	淋巴管肌瘤病	Lymphangioleiomyomatosis (LAM)
65	賴氨酸尿蛋白不耐受癥	Lysinuric Protein Intolerance
66	溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥	Lysosomal Acid Lipase Deficiency
67	楓糖尿癥	Maple Syrup Urine Disease
68	馬凡綜合征	Marfan Syndrome
69	McCune-Albrigh綜合征	McCune-Albright Syndrome
70	中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥	Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
71	甲基丙二酸血癥	Methylmalonic Academia
72	線粒體腦肌病	Mitochodrial Encephalomyopathy
73	黏多糖貯積癥	Mucopolysaccharidosis
74	多灶性運動神經病	Multifocal Motor Neuropathy
75	多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥	Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
76	多發性硬化	Multiple Sclerosis
77	多系統萎縮	Multiple System Atrophy
78	肌強直性營養不良	Myotonic Dystrophy
79	N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥	N-acetylglutamate Synthase Deficiency
80	新生兒糖尿病	Neonatal Diabetes Mellitus
81	視神經脊髓炎	Neuromyelitis Optica
82	尼曼匹克病	Niemann-Pick Disease
83	非綜合征性耳聾	Non-Syndromic Deafness
84	Noonan綜合征	Noonan Syndrome
85	鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥	Ornithine Transcarbamylase Deficiency
86	成骨不全癥（脆骨病）	Osteogenesis Imperfecta (Brittle Bone Disease)
87	帕金森病（青年型、早發型）	Parkinson Disease (Young-onset , Early-onset)
88	陣發性睡眠性血紅蛋白尿	Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
89	黑斑息肉綜合征	Peutz-Jeghers Syndrome
90	苯丙酮尿癥	Phenylketonuria
91	POEMS綜合征	POEMS Syndrome
92	卟啉病	Porphyria
93	Prader-Willi綜合征	Prader-Willi Syndrome
94	原發性聯合免疫缺陷	Primary Combined Immune Deficiency
95	原發性遺傳性肌張力不全	Primary Hereditary Dystonia
96	原發性輕鏈型淀粉樣變	Primary Light Chain Amyloidosis
97	進行性家族性肝內膽汁淤積癥	Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis
98	進行性肌營養不良	Progressive Muscular Dystrophy
99	丙酸血癥	Propionic Acidemia
100	肺泡蛋白沉積癥	Pulmonary Alveolar Proteinosis
101	肺囊性纖維化	Pulmonary Cystic Fibrosis
102	視網膜色素變性	Retinitis Pigmentosa
103	視網膜母細胞瘤	Retinoblastoma
104	重癥先天性粒細胞缺乏癥	Severe Congenital Neutropenia
105	嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(Dravet綜合征)	Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy (Dravet Syndrome)
106	鐮刀型細胞貧血病	Sickle Cell Disease
107	Silver-Russell綜合征	Silver-Russell Syndrome
108	谷固醇血癥	Sitosterolemia
109	脊髓延髓肌萎縮癥（肯尼迪病）	Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (Kennedy Disease)
110	脊髓性肌萎縮癥	Spinal Muscular Atrophy
111	脊髓小腦性共濟失調	Spinocerebellar Ataxia
112	系統性硬化癥	Systemic Sclerosis
113	四氫生物蝶呤缺乏癥	Tetrahydrobiopterin Deficiency
114	結節性硬化癥	Tuberous Sclerosis Complex
115	原發性酪氨酸血癥	Tyrosinemia
116	極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥	Very Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
117	威廉姆斯綜合征	Williams Syndrome
118	濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征	Wiskott-Aldrich Syndrome
119	X-連鎖無丙種球蛋白血癥	X-linked Agammaglobulinemia
120	X-連鎖腎上腺腦白質營養不良	X-linked Adrenoleukodystrophy
121	X-連鎖淋巴增生癥	X-linked Lymphoproliferative Disease

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