【收藏】醫療器械臨床試驗中的定性非劣效兩平行組試驗設計類型

在醫療器械領域，創新不僅體現在新產品的開發上，更體現在如何科學地證明新產品至少與現有解決方案同樣有效。非劣效試驗設計在這一過程中扮演著至關重要的角色，它幫助制造商在確保安全性和有效性的前提下，加速新產品的市場推廣。本文將深入探討定性資料的非劣效試驗中的兩平行組設計類型及其在醫療器械臨床試驗中的應用，旨在為醫療器械研發人員和臨床試驗設計者提供參考。

（一）非劣效試驗的定義

非劣效試驗（Non-Inferiority Trial）是一種統計方法，用于證明試驗器械（T）的效果不低于已有的對照器械（C）。具體而言，試驗器械的療效在臨床意義上不劣于對照器械C，即試驗器械T與對照器械的療效差異在預先設定的非劣效界值L=-Δ（Δ＞0），即L＜0）范圍內。與傳統的優效性試驗不同，非劣效試驗的目標并非證明試驗器械T優于對照器械C，而是證明其療效不會顯著低于對照器械C。

（二）非劣效試驗的應用價值

1.成本效益：與優效性試驗相比，非劣效試驗通常需要的樣本量較少，從而降低了研究的整體成本。

2.時間效率：通過減少所需的參與者數量和研究持續時間，非劣效試驗可以加速產品的市場進入。

3.市場競爭力：證明新產品至少與現有產品同樣有效，有助于企業在競爭激烈的市場中占據一席之地

非劣效試驗的假設檢驗分為高優指標和低優指標兩種情況。假設檢驗公式如下表所示：

■無效假設（H0）：試驗器械T與對照器械C的療效差異的絕對值大于非劣效界值的絕對值。

■備擇假設（H1）：試驗器械T的療效雖稍劣于對照器械C，但其差異的絕對值小于非劣效界值的絕對值。

注：

1.非劣效試驗只需進行一次單側檢驗（One-Sided Test）。若檢驗結果拒絕H0，則可推論試驗器械T非劣效于對照器械C；若不拒絕H0，則不能認為試驗器械T非劣效于對照器械C。

2.α（顯著性水平）表示當試驗器械T的療效實際上劣于對照器械C時，錯誤地得出試驗器械T非劣效于對照器械C的概率。

（一）定義：

當試驗器械T和對照器械C按照r：1隨機化分組，主要評價指標為預期事件發生率，其方差齊且不接近于0%或100%時，樣本量估算公式為：

注：根據《醫療器械臨床試驗設計指導原則》，使用該公式計算樣本量為Z值計算的結果，小樣本時宜使用t值迭代，或總例數增加2—3例。

（二）延拓：

考慮到定性非劣效試驗設計的通用性，在α=0.025、β=0.2、r=1、L=-10%、試驗器械與對照器械療效相當情況下，將90%-99%的有效率在考慮10%和20%脫落率后的樣本量總結如下：

（一）樣本量估算

以某膠原蛋白敷料的臨床試驗為例，假設對照產品的療效為96%，試驗產品的療效與對照產品相當，且試驗產品的療效比對照產品最多差10%可以接受。假設單側檢驗水準，第二類錯誤，按1:1的比例估算樣本量。

◆按樣本量估算公式計算：

試驗組和對照組各需61例樣本量。考慮20%的脫落率后，每組需77例，總樣本至少為154例。根據指導原則建議，總樣本至少為156-157例。

◆按精確概率法計算：

試驗組和對照組各需62例樣本量。考慮20%的脫落率后，每組需78例，總樣本至少為156例。

（二）統計分析

◇當兩組事件發生率都為100%時：

可選擇“Miettinen_Nurminen法（MN法）”、“Newcombe_Wilson法（NW法）”、或“Newcombe_Wilson_連續校正法（NWC法）”進行分析。計算的95%置信區間分別為：

?MN法：0%[-4.72%,4.72%]

? NW法： 0%[-4.69%,4.69%]

?NWC法：0%[-5.85%,5.85%]

置信區間的下限都大于-10%，非劣效結論成立。

注：Newcombe_Wilson法（NW法）在覆蓋率上表現出較好的統計性能，在n較小或較大時都可以應用，被美國FDA及相關組織的有關指南中予以推薦！

◇當兩組事件發生率不均為100%時：

假設試驗組無效3例，對照組無效2例，統計分析結果如下表所示：

表1.1 治療療效的非劣效統計量（正態近似法）（FAS）

統計結論：就研究參與者的“治療療效(FAS)”而言，非劣效統計量： Z=3.093, P=0.001<0.025,-1.28[-6.81%,4.24%]，按照單側檢驗水準：α=0.025 和非劣效界值：L=-10.00%，拒絕H₀，接受H₁，結合統計學結論可認為“試驗器械”非劣效于“對照器械”。

表1.2 治療療效的非劣效統計量（精確概率法）（FAS）

統計結論：就研究參與者的“治療療效(FAS)”而言，非劣效統計量： t=3.093, P=0.0012<0.025,-1.28%[-6.85%,4.29%]，按照單側檢驗水準：α=0.025 和非劣效界值：L=-10.00%，拒絕H0，接受H1，結合統計學結論可認為“試驗器械”非劣效于“對照器械”。

定性非劣效兩平行組試驗設計在醫療器械臨床試驗中具有重要的應用價值。通過科學合理的試驗設計、嚴謹的統計分析和準確的樣本量估算，可以有效證明試驗器械的非劣效性，為新產品的市場推廣提供有力支持。未來，隨著醫療器械技術的不斷發展和臨床試驗方法學的持續完善，非劣效試驗設計將在醫療器械的研發和應用中發揮更加重要的作用。