臨床試驗數據出現偏差時結論還能成立嗎 --“敏感性分析”告訴你

在臨床試驗中，總會面對一定程度上的偏差和不確定性，比如主分析數據的缺失，尤其是面對主要數據缺失時可能會影響到結果的穩健性^*，還有一些像終點評價邊界模糊、分析方法無法滿足要求等問題時，我們需要換一種假設和方法，此時主分析的結果是否還能成立？我們就需要進行敏感性分析。

注：穩健性指統計方法對假設偏離的抵抗能力，體現為方法對總體假設變化或數據偏差的適應性，其性能可通過影響函數與崩潰點進行量化分析。

一、什么是敏感性分析

敏感性分析是臨床試驗中用于評估研究結果穩健性的重要方法，通過變換統計假設、數據定義或分析方法，驗證主要結論是否在不同條件下保持一致，從而判斷結果的可信度和可靠性。

二、什么情況下要進行敏感性分析

臨床試驗中常因患者脫落、數據缺失等因素，導致結果存在不確定性，當試驗數據存在缺失時，敏感性分析會采用不同的填補方法（如多重填補、末次觀測值結轉等）來驗證主要結果是否因數據缺失處理方式的不同而產生顯著變化‌。根據試驗的要求不同以及計算成本的考量，并不是所有的數據缺失都要進行敏感性分析。一般情況下，當醫療器械試驗中主分析數據的缺失較多時，通常要進行敏感性分析。

三、敏感性分析舉例

假設一項試驗中納入1000例患者（試驗組：新型支架組500例，對照組：舊型支架組500例），主要療效指標為術后6個月心血管事件發生率。由于主要療效指標評價的時間節點距離入組時間較長，在項目初期的風險評估中即提示，可能會出現一定比例的優于脫落等原因而獲取不到主評價數據的病例，而臨床試驗執行中，也確實發生了試驗組20例脫落和對照組30例脫落的情況。為了評估脫落病例對療效結論的影響,即假設脫落病例按照成功病例進行處理時是否對結論有影響，統計人員采用了差情況分析（將脫落病例均視為發生心血管事件，即將脫落病例視為失敗病例）與佳情況分析（將脫落病例均視為未發生心血管事件，即將脫落病例視為成功病例）對比的敏感性分析。敏感性分析的結果如下：

1.差情況分析（脫落病例視為失敗）

新型支架組：心血管發生的例數=40（實際）+20（脫落）=60例，心血管發生率=60/500=12%及95%置信區間：（‌9.2% ,14.8%）。舊型支架組：心血管發生的例數=60（實際）+30（脫落）=90例，心血管發生率=90/500=18%及95%置信區間：(‌14.6% , 21.4%)。結論‌：新型支架組心血管發生率顯著低于舊型支架組（9.2%vs14.6%），療效更優。

2.佳情況分析（脫落病例視為成功）

新型支架組：心血管發生的例數=40（實際），心血管發生率=40/500=8%及95%置信區間(6.1% , 9.9%)。舊型支架組：心血管發生的例數=60（實際），心血管發生率=60/500=12%及95%置信區間(9.6% ,14.4%)。結論‌：新型支架組心血管發生率仍顯著低于舊型支架組（6.1%vs9.6%）療效更優。

從上述兩種分析下均顯示新型支架療效優于舊型支架，說明研究結果對脫落病例的處理方式不敏感，結論穩健。

補充：

若‌出現結論不一致的情況‌：說明兩種分析結果對脫落處理方式的具有敏感性，這種情況只有在前期加強隨訪以減少脫落才能避免結果的不穩健。這常常需要CRO公司具有豐富的經驗，才能提前預知這一風險，并具有對于臨床試驗全局的把控能力才能在一開始的時候就對這個風險采取控制措施。

四、為何敏感性分析不可或缺？

在上述評估新型心臟支架療效的臨床試驗中，即使差情況分析（將脫落病例均視為發生心血管事件）已顯示新型支架組心血管發生率顯著低于舊型支架組心血管發生率，仍需進行敏感性分析的原因：

1.驗證結果的穩健性

單一分析結果可能因數據缺失或模型假設而波動。敏感性分析通過多角度驗證，確保結論在合理范圍內成立。例如，若差情況分析支持新型支架優效性，而佳情況分析結論相反，則需警惕數據完整性對結果的影響。

2.滿足監管需求

指南中（如ICH E9(R1)）明確要求臨床試驗需進行敏感性分析，以支持注冊決策。監管機構通過多場景評估，確保結果的可靠性和可接受性。

所以敏感性分析并非因為結果不顯著而進行，而是為了驗證結果的穩健性、滿足監管要求并識別潛在偏倚‌。在心臟支架試驗中，即使差情況與佳情況分析均支持優效性，敏感性分析仍是確保結論可靠、增強決策信心的重要方法。

結語

一項研究是否成功，不僅要看最終的結論是否成立，更要看：在不完美的數據、不確定的假設和方法變化下，結論是否依然“立得住”。敏感性分析就是這個“科學的保險機制”。它體現了統計師的專業性、CRO團隊對數據的嚴肅態度，也體現了對患者、研究者、投資方和監管機構的高度負責。真正可靠的結果，不怕換角度檢驗。真正嚴謹的設計，必定給結論加上“敏感性分析的印章”。

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