【臨床科普】醫療器械臨床試驗稽查常見問題及應對措施

臨床試驗稽查是醫療器械臨床試驗質量和風險控制的關鍵一環，特別是針對高風險醫療器械臨床試驗或者臨床試驗過程出現數據不一致或SAE情況較多等影響醫療器械安全性和有效性評價情況，需要開展臨床試驗稽查。本文總結了臨床試驗稽查過程出現的文件版本與內容管理問題及受試者與樣本溯源問題如何整改應對。

一、文件版本與內容管理問題

在醫療器械臨床試驗中，文件版本不一致是最常見的稽查發現之一。這一問題主要表現為在臨床試驗過程中執行的資料、臨床試驗機構保存的資料、注冊申請提交的資料三者之間在版本或內容上存在差異。具體案例中，深圳市中锎普瑞科技有限公司在廣東粵北人民醫院開展的臨床試驗中，注冊申報資料的臨床試驗方案版本（Version 3.1）及內容（包括入排標準、治療方法和試驗結果評估方法）與臨床試驗機構保存的版本（1.0和Version 3.1）及內容不一致，且在臨床試驗過程中，30例受試者按1.0版本方案執行，16例受試者按3.1版本方案執行。類似問題還出現在知情同意書和病例報告表（CRF）等關鍵文件上，例如常州希若嘉醫療科技有限公司在兩家醫院開展的臨床試驗中，倫理委員會批準的知情同意書、CRF內容與執行的知情同意書、CRF內容不一致。

造成此類問題的根本原因通常在于：申辦方或CRO在文件修改后未及時提交倫理委員會重新審查，或未獲得倫理批件就提前執行新版本文件；多中心試驗中各中心倫理審查進度不一導致文件版本混亂；項目結題時未進行最終文件一致性核對。這些問題的嚴重后果在監管檢查中已明確體現——根據《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》，提交不一致的文件資料可能被認定為真實性問題，直接導致注冊申請不予批準。

針對文件版本管理問題，可采取以下系統性解決方案：

1.建立標準化文件修訂流程：任何文件修訂必須通過倫理委員會審查并獲得書面批準后方可實施，實施時應明確標注版本號和生效日期。

2.采用中心化倫理審查機制：對于多中心試驗，優先選擇牽頭單位倫理審查結果互認，避免各中心審查進度不一致導致的版本分化。

3.實施臨床試驗結題前的三方核對：在數據庫鎖定前，申辦方需協調各中心核對注冊申報資料、機構存檔文件與實際執行文件的一致性，并留存核對記錄。

臨床試驗文件版本不一致問題類型及整改要點

二、受試者與樣本溯源問題

受試者與樣本的可溯源性是臨床試驗數據真實性的基石，但在稽查中常發現溯源鏈斷裂的問題。廈門市波生生物技術有限公司在遼寧省第三人民醫院開展的試驗中，部分樣本來自院外，雖有接收記錄卻無法追溯原始來源；本院樣本也因記錄不全無法在院內HIS系統中追溯。在診斷試劑試驗中，德國ORGENTEC公司（代理人：天津市秀鵬生物技術開發有限公司）違反了方案規定，未使用臨床試驗機構檢驗部門的常規血清樣本，反而使用申請人自行提供的不可溯源樣本。更極端的案例包括樣本重復使用，如德國Abbott公司在中國人民解放軍第一七四醫院的試驗中部分樣本被重復使用，以及日本LSI公司在試驗中對同一樣本進行重復測量。

此類問題的監管后果極其嚴重。根據2025年最新發布的《醫療器械臨床試驗項目檢查要點及判定原則》，受試者或樣本無法溯源直接構成真實性問題，導致注冊申請不予批準，且自不予注冊之日起一年內不再受理。廣東和信健康科技有限公司的聯合檢測試劑盒注冊申請被拒正是因為318例樣本檢測時間與原始儀器記錄不一致，以及總結報告數據與原始文件不符。

針對溯源問題，需實施全鏈條管理措施：

1.構建雙向溯源機制：受試者篩選需通過醫院HIS系統追蹤完整的診療記錄，樣本管理需建立從采集、處理、檢測到保存的全流程記錄，確保每個樣本在LIS/PACS系統中可追溯。

2.規范院外樣本管理：若必須使用院外樣本，應預先制定管理程序，要求提供樣本來源機構的證明文件、樣本采集記錄和運輸冷鏈記錄，并在方案中明確接受標準。

3.禁止未授權的樣本復用：除非方案明確規定允許樣本重復使用，否則嚴禁復用；若允許復用，需在方案中說明科學依據，并在CRF中記錄每次使用目的和結果。